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11月26日，南開(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院貢紅日副教授、饒子和院士聯(lián)合上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所高巖副研究員等多個(gè)課題組在國際著(zhù)名學(xué)術(shù)期刊《eLife》發(fā)表題為“Structure of Mycobacterium tuberculosis cytochrome bcc in complex with Q203 and TB47, two anti-TB drug candidates ” 的研究論文。研究團隊利用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)（single-particle cryo-electron microscopy）解析了結核分枝桿菌呼吸鏈細胞色素bcc復合物天然狀態(tài)以及分別與已完成臨床Ⅱ期試驗的Q203和處于臨床前期試驗的TB47兩種抗結核候選小分子藥物結合狀態(tài)的三種高分辨率結構，并借助分子動(dòng)力學(xué)等技術(shù)首次闡明了Q203和TB47發(fā)揮特異性殺菌功能的分子機理，為進(jìn)一步優(yōu)化上述候選藥物及開(kāi)發(fā)更為有效的抗結核新藥都將起到巨大的推動(dòng)作用。
結核?。═uberculosis, TB）是由結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）引起的傳染性疾病。2021年10月14日，世界衛生組織（WHO）發(fā)布了《2021年全球結核病報告》。據WHO估算，全球結核潛伏感染人群接近20億。2020年，全球新發(fā)結核病患者987萬(wàn)，我國結核病新發(fā)患者數為84.2萬(wàn)（2019年83.3萬(wàn)）。為了實(shí)現對結核病的控制，人們迫切需要新的抗結核藥物，尤其是可以針對耐多藥和極端耐藥菌株及可以縮短治療時(shí)間的藥物。結核分枝桿菌的氧化磷酸化（OXPHOS）系統是結核分枝桿菌生長(cháng)和生存所必需的，由此被認為是研發(fā)新型抗結核藥物的重要靶點(diǎn)。靶向該系統的藥物可以為嚴重威脅人類(lèi)健康的藥物敏感性和耐藥性結核病帶來(lái)新的治療方案。目前備受關(guān)注的且已完成臨床II期試驗并取得積極結果的新型抗結核候選藥物Q203（Telacebec）和處于臨床前期試驗的TB47正是通過(guò)抑制結核分枝桿菌呼吸鏈細胞色素bcc復合物的功能而達到殺菌目的。然而，關(guān)于它們發(fā)揮特異性抑制功能的分子機理尚不清晰。
Q203和TB47靶向結核分枝桿菌細胞色素bcc復合物的作用機制
本研究發(fā)現，Q203和TB47是通過(guò)結合在結核分枝桿菌呼吸鏈細胞色素bcc復合物的天然底物醌的氧化位點(diǎn)，進(jìn)而阻止可提供電子的底物醌的結合，抑制了電子傳遞正常的傳遞，阻礙了能量流通貨幣三磷酸腺苷（ATP）的合成，從而達到了“餓死”結核菌的功效。
致病性分枝桿菌細胞色素bcc復合物QcrB亞基的氨基酸序列比對
值得一提的是，基于功能分析、結構分析及分子動(dòng)力學(xué)模擬提示因形成氫鍵對穩定結合Q203和TB47起到關(guān)鍵作用的氨基酸殘基313Thr和314Glu（二者是QcrB亞基的氨基酸殘基）在致病性分枝桿菌中是高度保守的。因此，本研究成果也將有利于指導Q203和TB47用于其他致病性分枝桿菌臨床治療中的應用以及新型抑制劑的開(kāi)發(fā)。此外，Q203和TB47對引起人類(lèi)布魯里潰瘍疾病的潰瘍分枝桿菌有良好殺菌效果的研究報道也進(jìn)一步印證了本研究成果。
本文第一作者為南開(kāi)大學(xué)藥學(xué)院博士研究生周珊和上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生王偉偉。生命科學(xué)學(xué)院博士后唐延婷和2021級本碩博貫通推免生賴(lài)越崢深度參與了本研究。南開(kāi)大學(xué)貢紅日副教授、饒子和院士和上?？萍即髮W(xué)高巖副研究員為共同通訊作者，南開(kāi)大學(xué)為第一完成單位。
該研究得到了上?？萍即髮W(xué)生物電鏡平臺中心、國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）質(zhì)譜平臺的技術(shù)支持及科技部和國家自然科學(xué)基金委的項目資助。
