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免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的基本原理是基于免疫細胞T細胞的激活機制。程序性死亡受體表達在T細胞表面，其配體表達在腫瘤細胞和髓源性抑制細胞表面。程序性死亡受體與其配體結合可使T細胞衰竭而無(wú)法正常殺傷腫瘤細胞，腫瘤細胞便可逃脫宿主的免疫監視，因此程序性死亡受體及其配體被稱(chēng)為“免疫檢查點(diǎn)”?；诔绦蛐运劳鍪荏w及其配體的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法通過(guò)抑制二者的結合，從而提高宿主免疫系統對腫瘤細胞的攻擊性。
一直以來(lái)，胰腺癌對基于程序性死亡受體及其配體的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法不反應。然而課題組研究發(fā)現，胰腺腫瘤微環(huán)境中存在著(zhù)一定程度的T細胞浸潤，說(shuō)明腫瘤浸潤T細胞的功能障礙（而不是浸潤數量）很可能是胰腺癌對該療法耐受的主要原因。因此，除程序性死亡受體及其配體之外，胰腺腫瘤微環(huán)境中可能還存在著(zhù)其他的免疫檢查點(diǎn)或免疫抑制機制。
課題組通過(guò)多種測序篩選發(fā)現，骨橋蛋白及其配體在胰腺腫瘤組織中均高表達，于是選取骨橋蛋白及其配體作為研究對象。研究結果表明，骨橋蛋白及其配體是除程序性死亡受體及其配體之外的另一個(gè)免疫檢查點(diǎn)，通過(guò)彌補程序性死亡受體的功能從而促進(jìn)胰腺癌的免疫逃逸和對免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的耐受，因此通過(guò)抑制骨橋蛋白的表達可顯著(zhù)改善抗程序性死亡受體免疫療法的療效。
根據課題組的研究發(fā)現，抑制劑WDR5-47可有效抑制骨橋蛋白在胰腺腫瘤細胞和髓源性抑制細胞中的表達，具有較大潛力被開(kāi)發(fā)為免疫治療單藥用于治療胰腺癌。目前課題組已與天津市腫瘤醫院胰腺腫瘤科建立合作關(guān)系，將推動(dòng)WDR5-47進(jìn)入臨床，有望在我國開(kāi)發(fā)具有自主知識產(chǎn)權的新型胰腺癌免疫治療藥物。
