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我們每個(gè)人都會(huì )逐漸衰老。衰老后，我們最常抱怨的事情之一是容易忘事。心理學(xué)家認為衰老引起的記憶衰退的一個(gè)重要原因，是老年人比年輕人更容易受到外界干擾的影響。然而，這種解釋背后的微觀(guān)生物學(xué)機制一直沒(méi)有被揭示。
小小的果蠅在歷史上已經(jīng)多次幫助研究者們理解了很多大問(wèn)題，比如遺傳學(xué)規律、胚胎發(fā)育機理、先天免疫機制和生物晝夜節律等。果蠅被用來(lái)研究衰老后記憶衰退問(wèn)題也有了十幾年的歷史。清華大學(xué)生命學(xué)院鐘毅課題組于2018年發(fā)表在《神經(jīng)元》（Neuron）雜志的文章揭示了一種短期記憶的主動(dòng)保護機制，即年輕果蠅大腦的記憶神經(jīng)元會(huì )在新學(xué)習后激活Raf/MAPK信號通路，從而為短期記憶免受意外干擾保駕護航?？紤]到老年人大腦更容易受到外界干擾的心理學(xué)發(fā)現，研究者們提出一個(gè)猜想：年輕果蠅的MAPK記憶保護機制也許會(huì )隨著(zhù)衰老而逐漸丟失，從而導致衰老果蠅對外界干擾更加敏感，進(jìn)而表現出記憶損傷。
于是，研究者們先檢測了不同齡的果蠅腦中由學(xué)習引發(fā)的MAPK信號水平變化，發(fā)現年輕果蠅學(xué)習后MAPK信號可以正常激活并維持15分鐘以上，而這種激活隨著(zhù)衰老的發(fā)生而逐漸減弱甚至消失，暗示衰老果蠅的記憶保護機制可能逐漸喪失。以往的研究發(fā)現果蠅的衰老相關(guān)記憶損傷主要出現在維持幾個(gè)小時(shí)的短期記憶中。這些研究只檢測了記憶在自然衰減情況下的表現，沒(méi)有探索過(guò)衰老果蠅的記憶是否更容易受到干擾。通過(guò)5分鐘的訓練，果蠅很容易學(xué)會(huì )伴隨電擊的氣味是危險的，并且在之后的數個(gè)小時(shí)內能憑借記憶有效逃避代表危險的氣味。在學(xué)習后，研究者們先給予果蠅一種強干擾（120 V脈沖式的電刺激），發(fā)現無(wú)論是年輕果蠅還是衰老果蠅，1小時(shí)記憶都受到了明顯干擾。然而，衰老程度越高的果蠅受到干擾的影響越嚴重。于是，研究者們換了一種輕度的干擾刺激（10分鐘的4攝氏度低溫刺激），發(fā)現年輕果蠅并不受到這種輕度刺激的干擾，而年老果蠅則顯著(zhù)受到影響。這些發(fā)現表明，衰老果蠅的記憶更加脆弱，與老年人容易受到干擾一致。
隨后，研究者們利用活體鈣成像以及藥理學(xué)等實(shí)驗手段，發(fā)現衰老果蠅短期記憶的脆弱性可以通過(guò)一對記憶輸出神經(jīng)元樹(shù)突區域的鈣信號變化來(lái)進(jìn)行實(shí)時(shí)的觀(guān)察，并且與MAPK的活性相關(guān)。通過(guò)遺傳學(xué)手段，研究者們重新恢復了記憶神經(jīng)元中的MAPK活性，發(fā)現衰老果蠅會(huì )在行為表現層面與輸出神經(jīng)元生理信號層面的記憶脆弱性可以得到顯著(zhù)改善，很大程度上實(shí)現了記憶的再年輕化（圖1）。
圖1. 果蠅衰老后記憶容易受到干擾的生物機理示意圖
值得注意的是，衰老引起的MAPK信號激活缺陷也發(fā)現于小鼠、大鼠、獼猴與人類(lèi)自身，并被認為與衰老引起的記憶損傷相關(guān)。研究者們在果蠅中揭示的衰老后記憶容易受到干擾的生物機理可能在高等動(dòng)物中同樣保守，從而可能為改善老齡人口記憶能力提供新的思路。
此部分研究工作于5月15日在線(xiàn)發(fā)表于《衰老細胞》（Aging Cell）雜志，題為“果蠅MAPK依賴(lài)的保護機制逐漸丟失導致衰老后記憶更易受到干擾”（Age-related memory vulnerability to interfering stimuli is caused by gradual loss of MAPK-dependent protection in Drosophila），揭示了衰老后記憶更容易受到干擾的生物機理。
論文的通訊作者是清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李乾助理研究員（鐘毅教授課題組）。清華大學(xué)已畢業(yè)博士生莫涵和生命科學(xué)學(xué)院2017級博士生王凌寒是該文章的共同第一作者。實(shí)驗室已畢業(yè)本科生陳雨婷、已畢業(yè)博士生張煦晨、2019級博士生黃寧、已畢業(yè)碩士生劉婷婷、博士后胡皖桐、鐘毅教授為本文的共同作者。本研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委面上項目（31970955）的經(jīng)費資助。
