1
2
3
4
近日，中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院夏贊賢教授團隊在國際學(xué)術(shù)期刊Molecular Cancer發(fā)表了題為“M6A-mediated upregulation of circMDK promotes tumorigenesis and acts as a nanotherapeutic target in hepatocellular carcinoma”的研究論文，首次發(fā)現circMDK促進(jìn)了肝細胞癌（HCC）的進(jìn)展，并對HCC的發(fā)生機制有了新的認識。同時(shí)基于該發(fā)現，課題組自主研發(fā)的PAE-siRNA納米顆粒在體內可有效抑制HCC進(jìn)展，有望成為一種有前景的肝癌納米治療藥物。
肝癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。在我國，肝癌死亡人數占全世界肝癌死亡人數的55％以上。肝癌治療方式主要包括手術(shù)切除、肝臟移植、免疫治療和局部消融等治療。然而，只有15%的患者有機會(huì )接受潛在治愈性治療，大多數患者發(fā)現時(shí)已處于晚期轉移，這給HCC的治療帶來(lái)了巨大挑戰。索拉非尼是FDA批準的治療晚期HCC的唯一系統性療法，但由于其局部特異性藥物靶向能力有限，成功率低，因此，探索HCC腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制，開(kāi)發(fā)特異性靶向治療藥物十分必要。
環(huán)狀RNA是一類(lèi)內源性非編碼RNA，因其特殊的環(huán)狀結構比常規的RNA更穩定。研究表明，環(huán)狀RNA參與了肝癌的發(fā)展、調節細胞增殖、腫瘤侵襲和轉移等。夏贊賢團隊通過(guò)高通量測序及生物信息學(xué)數據挖掘等策略，從肝癌組織中鑒定出一批差異表達的環(huán)狀RNA并進(jìn)行了深入的研究，獲得了一系列原創(chuàng )性的發(fā)現。在論文中，他們發(fā)現環(huán)狀RNA circMDK在肝癌組織和細胞中表達水平較高，并且circMDK存在m6A甲基化修飾，circMDK能招募m6A Reader蛋白IGF2BP1，提高轉錄水平的穩定性，這可能是circMDK在HCC中上調的部分原因。生物信息學(xué)分析以及實(shí)驗驗證，circMDK可通過(guò)海綿吸附miR-346和miR-874-3p共同靶向ATG16L1，從而促進(jìn)肝癌的增殖、侵襲和遷移，這些研究為了解circMDK在肝癌中的臨床意義和調控機制提供了理論與實(shí)驗基礎。
此外，夏贊賢團隊設計了可有效下調circMDK的siRNA，并運用聚(β-氨基酯)(PAEs)陽(yáng)離子納米粒子，制備了可有效遞送該siRNA的PAE-siRNA復合物。團隊運用4種肝臟腫瘤模型（皮下腫瘤模型、肺轉移性腫瘤模型、患者來(lái)源的異種移植瘤(PDX)模型和原位腫瘤模型），驗證了PAE-siRNA復合物通過(guò)下調HCC細胞中circMDK的表達能有效抑制肝癌生長(cháng)，為治療原發(fā)性肝癌提供安全有效的新型治療策略。相關(guān)研究成果已申報系列國家發(fā)明專(zhuān)利。
circMDK促肝細胞癌發(fā)展的作用機制（上圖）
靶向circMDK的PAE-siRNA納米復合物的抗腫瘤作用模式（下圖）
中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生杜阿帥，碩士研究生李詩(shī)琴為文章的第一作者，中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院夏贊賢教授為獨立通訊作者，中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院為第一單位。該項工作得到了中南大學(xué)基礎醫學(xué)院張前軍副教授、生命科學(xué)學(xué)院李善妮副研究員和湘雅醫院彭健教授的支持。夏贊賢團隊開(kāi)展病毒感染、宿主免疫和腫瘤發(fā)生機制的相關(guān)研究及藥物研發(fā)，得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃和國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項目等的支持。
