1
2
3
4
近日，南開(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室孔德領(lǐng)教授團隊于《Science Advances》在線(xiàn)發(fā)表了題為“Mechanically reinforced biotubes for arterial replacement and arteriovenous grafting inspired by architectural engineering”的研究論文。該研究從隧道建筑工程學(xué)得到啟發(fā)，構建了聚合物纖維骨架增強的體內工程化人工血管，在大動(dòng)物血管移植實(shí)驗中展現了良好的通暢性和再生性。
血管是人體運送營(yíng)養物質(zhì)和代謝廢物的通道，被形象地比喻為“生命通道”。由血管狹窄或閉塞引起的心血管疾病的發(fā)病率和致死率遠高于其他疾病，已是人類(lèi)健康的第一殺手。據《中國心血管健康與疾病報告2020》顯示，我國約有心血管疾病患者3.3億人，并呈逐年遞增趨勢，已成為重大公共衛生問(wèn)題，給社會(huì )造成了巨大的經(jīng)濟負擔和壓力。然而，用于血管替換、旁路建立或為終末期腎臟患者建立血透通路的人工血管的研發(fā)仍然面臨諸多困難與挑戰。迄今為止，臨床上尚無(wú)可以應用的小口徑（口徑＜6 mm）血管產(chǎn)品。
體內工程化是一種有效制備小口徑人工血管的技術(shù)，其制備方法是將棒狀物植入宿主皮下，待宿主對其完成組織包裹后即可獲得由自體細胞和組織構成的體內工程化血管，也被稱(chēng)為生物管（biotube）。美國、歐洲和日本幾家實(shí)驗室先后發(fā)表了有關(guān)生物管應用于血管移植的大動(dòng)物和人體的研究，盡管生物相容性、內皮化和血管再生性良好，但是力學(xué)明顯不足，移植后出現破裂、動(dòng)脈瘤等情況。
圖1 PCL 纖維骨架增強型體內工程化血管的制備
受隧道建筑工程學(xué)的啟發(fā)，該團隊創(chuàng )造性地將聚合物熔融紡絲技術(shù)和體內工程化技術(shù)相結合制備了力學(xué)增強的生物管，即聚己內酯（PCL）纖維骨架增強型生物管（PB）（圖1）。 熔融紡絲技術(shù)制備的聚合物纖維骨架就像鋼筋一樣，可提供良好的力學(xué)支持；而來(lái)自宿主的細胞和細胞外基質(zhì)就像混凝土一樣填充在骨架中，提供了優(yōu)異的再生微環(huán)境。
圖2 不同動(dòng)物皮下制備的PB
PB優(yōu)異的力學(xué)性能還表現在：經(jīng)過(guò)盤(pán)繞、折疊、扭曲、夾閉等手術(shù)常用操作后依舊能夠保持原有的形貌和結構。此外，PB還可以在兔子，犬和羊中實(shí)現個(gè)性化制備，以滿(mǎn)足不同部位和形狀血管移植的需求（圖2）。
圖3 犬頸動(dòng)脈人工血管移植
在研究中，該團隊首先通過(guò)體外力學(xué)測試和大鼠腹主動(dòng)脈移植系統地研究了骨架結構、血管力學(xué)與血管再生三者之間的構效關(guān)系，并確定了聚合物纖維骨架的最優(yōu)結構。該團隊將優(yōu)選的PB進(jìn)行了大動(dòng)物犬頸動(dòng)脈長(cháng)期移植（圖3），以醫用的進(jìn)口ePTFE血管產(chǎn)品作為對照組。雖然兩種血管在移植7個(gè)月后都保持100% 通暢率，但是PB血管在內皮化、平滑肌再生、ECM重塑及血管順應性等方面均顯著(zhù)優(yōu)于ePTFE血管。特別重要的是，PB血管在移植7個(gè)月后，能夠對乙酰膽堿和腎上腺素的刺激產(chǎn)生收縮與舒張響應，說(shuō)明PB在大動(dòng)物體內再生成為了“活血管”。然而，ePTFE血管沒(méi)有展現出內皮化和任何收縮與舒張功能。
圖4 羊自體動(dòng)靜脈造瘺
為了驗證PB應用于血液透析血管通路的安全性和有效性，該團隊采用了羊頸動(dòng)脈-頸靜脈造瘺（AVG）模型（圖4），實(shí)驗結果顯示， PB 具有良好的穿刺閉合性能，植入后可實(shí)現即刻穿刺。在為期3個(gè)月的實(shí)驗中，PB實(shí)現了良好的血管再生，并與皮下組織實(shí)現了有效整合，沒(méi)有發(fā)生透析血管常見(jiàn)的感染現象。
綜上所述，該團隊制備的聚合物纖維骨架增強型生物管在血管移植動(dòng)物實(shí)驗中展現了良好的通暢性、再生性、功能性和耐穿刺性。在犬長(cháng)期移植實(shí)驗中，再生的血管組織展現了類(lèi)似天然動(dòng)脈的生理功能。本研究為解決體內工程化血管力學(xué)性能不足的問(wèn)題提供了有效手段，創(chuàng )制了一種性能優(yōu)良的小口徑組織工程血管?；谠擁椉夹g(shù)，該團隊正在進(jìn)行科研成果轉化，有望開(kāi)發(fā)出產(chǎn)品，填補國內外空白。
南開(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室孔德領(lǐng)教授、王愷副研究員和朱美峰研究員為本論文的共同通訊作者，南開(kāi)大學(xué)博士后智登科為本論文第一作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金委創(chuàng )新研究群體項目（81921004），國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項目（81530059）、面上項目（81772000，91939112，21806082，81850410552）等基金的支持?；诒狙芯康暮诵募夹g(shù)申請的中國發(fā)明專(zhuān)利已經(jīng)獲得授權。
