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近日，南科大生物系、冷凍電鏡中心研究教授王培毅團隊與合作團隊在新冠肺炎疫苗研究領(lǐng)域取得重大突破，相關(guān)成果以“Protective prototype-Beta and Delta-Omicron chimeric RBD-dimer vaccines against SARS-CoV-2“為題發(fā)表在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《細胞》上，這是該團隊今年以來(lái)與合作團隊在頂級期刊發(fā)表的第二篇關(guān)于新冠肺炎的研究論文。
研究人員開(kāi)發(fā)了快速適應新冠肺炎流行變異株的嵌合受體結合結構域（RBD）二聚體蛋白疫苗的設計方法，其為兩個(gè)異源的RBD串聯(lián)形成，與同源的RBD二聚體相比，嵌合RBD二聚體在動(dòng)物體內可刺激產(chǎn)生更加廣譜的抗體反應及提供更好的保護效果。以此策略設計的prototype-Beta嵌合RBD二聚體蛋白疫苗免疫的小鼠和恒河猴在攻毒實(shí)驗中顯示出對多種變異株的保護效果，設計的Delta-Omicron嵌合RBD二聚體疫苗高效保護小鼠預防Delta和Omicron的感染及引起的肺炎。
圖1. 兩種 SARS-CoV-2 變異株刺突蛋白受體結合域（RBD）嵌合二聚體疫苗在小鼠和獼猴體內能夠引起廣泛的血清中和和免疫保護。
新冠病毒表面的刺突（S）蛋白負責病毒的受體識別和膜融合，S蛋白上的RBD是一個(gè)重要的疫苗靶點(diǎn)，它激發(fā)中和抗體的產(chǎn)生，具有免疫聚焦的優(yōu)勢。前期研究人員提出了β冠狀病毒S蛋白的RBD二聚體疫苗設計理念，發(fā)現將新冠病毒RBD進(jìn)行串聯(lián)重復設計成的二聚體抗原免疫小鼠血清的中和抗體滴度高于單體的免疫效果（Dai et al, 2020, Cell）?；谠摾砟?，研究團隊聯(lián)合開(kāi)發(fā)了新冠肺炎重組蛋白疫苗ZF2001，該疫苗在I/II期臨床試驗中顯示出良好的安全性和免疫原性（Yang et al, 2021, Lancet Infectious Diseases），III期臨床試驗結果表明在接種ZF2001三劑次后，該疫苗對18周歲及以上人群預防任何嚴重程度的新冠肺炎的保護效力為81.43%，其中對于重癥及以上病例的保護效力為92.87%。該疫苗于2021年3月獲得中國和烏茲別克斯坦批準緊急使用，是全球第一個(gè)獲批使用的新冠重組蛋白疫苗，之后在印度尼西亞和哥倫比亞也獲批進(jìn)行緊急使用。此外，ZF2001于今年在國內獲批附條件上市及作為新冠滅活疫苗的序貫加強針。重組亞單位蛋白疫苗具有產(chǎn)量高、安全性高、易于存儲和運輸等優(yōu)勢，是預防新冠肺炎的重要選擇之一。
目前新冠肺炎疫情形勢在全球范圍內仍然嚴峻，新冠病毒變異株不斷出現和流行。特別是Delta和Omicron變異株依次席卷全球，成為優(yōu)勢流行毒株，給疫情防控帶來(lái)了嚴峻挑戰。因此，研發(fā)一款對包括Omicron在內的變異株具有廣譜預防效果的疫苗十分關(guān)鍵。
研究團隊基于已經(jīng)上市的原型毒株同源RBD二聚體蛋白疫苗（ZF2001）的設計基礎，開(kāi)發(fā)了快速適應新冠流行變異株的異源RBD二聚體蛋白疫苗設計方法，首先設計了prototype-Beta嵌合蛋白疫苗，在小鼠體內驗證了其誘導比prototype和Beta的同源RBD二聚體更加廣譜的抗體反應和保護效果，且prototype-Beta嵌合蛋白疫苗免疫恒河猴可提供對多種新冠毒株的保護作用。隨后研究團隊設計了Delta-Omicron嵌合蛋白疫苗，與prototype同源RBD二聚體疫苗相比，其免疫小鼠刺激產(chǎn)生更加廣譜的抗體反應，對Delta和Omicron變異株的攻毒均表現出更好的保護效果，已獲得的研究數據支持開(kāi)發(fā)適應變異株的多價(jià)疫苗以預防流行變異株，該研究在當前Omicron變異株流行的背景下給疫情防控提供極大的支持。
南方科技大學(xué)冷凍電鏡中心博士后劉升，中科院北京生命科學(xué)研究院助理研究員徐坤，中科院微生物所博士研究生高萍，中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)生物學(xué)研究所教授魯帥堯，中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所副研究員雷雯雯及浙江大學(xué)基礎醫學(xué)院博士生鄭天依為論文共同第一作者。中科院北京生命科學(xué)研究院及微生物所院士高福，南方科技大學(xué)生物系、冷凍電鏡中心研究教授王培毅，中科院微生物所研究員戴連攀，中國醫學(xué)科學(xué)院醫學(xué)生物學(xué)研究所研究員彭小忠，中國疾病預防控制中心生物安全首席專(zhuān)家及病毒病預防控制所BSL-3實(shí)驗室主任、研究員武桂珍為共同通訊作者。
此研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院戰略性先導專(zhuān)項、比爾及梅琳達·蓋茨基金會(huì )、中國博士后科學(xué)基金、中科院青年促進(jìn)會(huì )、深圳市科技創(chuàng )新委員會(huì )基金、南方科技大學(xué)校長(cháng)卓越博士后等經(jīng)費支持。
